Behandling av ikke-kurabel metastatisk tykk- og endetarmskreft

Kolorektalkreft er den nest hyppigste kreftformen i Norge. Om lag 40% av pasienten vil utvikle fjernspredning^1.2. Dersom metastasekirurgi ikke er mulig, er pasienten i en ikke-kurabel situasjon og målet med medikamentell behandling er livsforlengelse, symptomlindring og økt livskvalitet. Denne artikkelen beskriver hvilke muligheter man har for medikamentell livsforlengende behandling for denne store pasientgruppen.

Denne artikkelen omtaler bruken av flere legemidler. For mer informasjon, les de enkelte produkters preparatomtale.

Forekomst og prognose

Norge ligger på verdenstoppen i forekomst av tarmkreft, og tykk- og endetarmskreft (kolorektalkreft) er den nest hyppigste kreftformen i Norge både blant menn og kvinner². I 2023 fikk litt over 3 500 nordmenn tykktarmskreft og om lag 1 300 fikk endetarmskreft¹. I dag overlever over 70% av de som får diagnosen tykk- eller endetarmskreft, men overlevelsen avhenger i høy grad av hvor tidlig kreften oppdages. Dersom kreften oppdages i tidlige stadier før fjernspredning (stadium I-III) overlever 80-95 %, mens overlevelsen hos pasienter med fjernspredning (stadium IV) fortsatt er lav på rundt 20%¹. De vanligste lokalisajonene for spredning er lever, lunge og peritoneum. Lever er hyppigste sted for metastaser, og på diagnosetidspunktet foreligger levermetastaser hos om lag 20 % av pasientene, mens ytterligere 10-15% vil utvikle fjernspredning senere i forløpet².

Metastasekirurgi – mulighet for kurasjon

Ved metastatisk sykdom skal det vurderes hvorvidt det foreligger mulighet for metastasekirurgi, og dette gjøres i regionale multidisiplinære møter. Dette er i sterk kontrast til situasjonen for en del tiår tilbake; forelå metastaser var situasjonen palliativ. 5-års overlevelse for pasienter som opereres for levermetastaser er om lag 50-55%^3,4. Imidlertid vil det store flertallet av pasienter med fjernspredning ha sykdom som ikke lar seg fjerne kirurgisk, og situasjonen er da palliativ med mål om livsforlengelse, symptomlindring og økt livskvalitet. Denne artikkelen omhandler medikamentell behandling ved ikke-resektabel sykdom der man altså ikke har kurativt siktemål.

Patologi og molekylærpatologisk diagnostikk

Adenokarsinom utgjør hovedgruppen av alle kreftsvulster i tykk- og endetarm, og er de som omtales her. Molekylærpatologisk diagnostikk anbefales utført hos alle pasienter før oppstart av systemisk behandling². Immunhistokjemisk testing på defekte DNA reparasjonsenzymer («mismatch repair (MMR) enzymer») utføres i dag allerede på diagnosetidspunktet (reflekstesting) da dette også kan ha betydning for påvisning av arvelig kreft og for vurdering av indikasjon for og type adjuvant kjemoterapi². Foreligger bortfall på protein nivå av en eller flere reparasjons enzymer betyr dette defekte MMR enzymer (dMMR)². Immunhistokjemisk testing av MMR enzymer er likestilt med PCR diagnostikk på mikrosatelittinstabilitet (MSI)⁵.

RAS mutasjoner foreligger hos om lag 50 % av pasienter med spredning fra kolorektalkreft (mutasjon i KRAS eller NRAS)². Disse pasientene har ikke nytte av behandling med epidermal vekstfaktor reseptor (EGFR)-hemmer, og det er kun pasienter med villtype RAS som skal tilbys EGFR-hemmer².

BRAF mutasjon foreligger sjeldnere (om lag 10–20%), og er ofte et dårlig prognostisk tegn. Disse pasientene kan tilbys behandling med BRAF hemmer i 2. linje².

Utvidet gendiagnostikk på svulstvev utføres i dag i økende grad for å finne mulige nye angrepspunkt for behandling, og eventuell vurdering for inklusjon i kliniske studier².

Medikamentell behandling og historikk⁶

Antimetabolitten 5-fluorouracil (5-FU)¹⁴ ble utviklet av Charles Heidelberger i 1957, og er fortsatt hjørnesteinen i den medikamentelle behandling av kolorektalkreft. Noe senere ble det vist at folinsyre 15 potensierer effekten av 5-FU, og folinyre gis derfor alltid sammen med 5-FU.

Før behandling med 5-FU14 skal det testes for DPYD (dipyrimidindehydrogenase) genotype, da pasienter med ulike mutasjoner i et allel kan ha defekt funksjon i proteinet og derfor stå i fare for alvorlige bivirkninger av 5-FU2,¹⁴.

På begynnelsen av 2000-tallet ble det vist at kombinasjonen av topoisomerasehemmeren irinotekan¹⁶ og 5-FU ga høyere responsrater og overlevelse enn 5-FU alene, og noen år senere ble det samme vist for kombinasjonen av platinaforbindelsen oksaliplatin og 5-FU. Etter at 5-FU på 2000-tallet ble tilgjengelig som tablett (Kapecitabin¹⁷), har man i økende grad kunnet gi hjemmebehandling.

På 2000-tallet ble det også vist at effekten av kjemoterapi kunne potensierer ved samtidig bruk av antistoff mot VEGF (bevacizumab¹⁸) og antistoff mot EGFR (cetuximab¹⁹, panitumumab²⁰). Disse målrettede antistoffene inngår i dag i standard behandlingen i kombinasjon med kjemoterapi².

De senere årene har andre medikamenter blitt godkjent for bruk ved kolorektalkreft, som f.eks. cellegiften trifluridin/ tipiracil²¹ som benyttes i senere linjer i behandlingen². Videre har immunterapi i form av sjekkpunkthemmere vist god og langvarig effekt hos pasienter med svulster som er dMMR/MSI².

Målrettet terapi i form av BRAF hemmeren enkorafenib²² i kombinasjon med EGFR hemmer ble videre vist å ha effekt i 2. linje dersom BRAF mutasjon foreligger².

Andre angrepspunkt for behandling har de senere årene vist seg mulig f.eks. ved påvist HER2-amplifisering og RAS villtype kan man vurdere behandling rettet mot HER2, og ved påvist NTRK-fusjon².

Ønsker du mer informasjon om utviklingen av behandling for mCRC kan du se dette opptaket av Dr. Per Pfeiffer.

Behandlingsstrategi²

Hos pasienter med ikke-operabel sykdom er det viktig ikke bare å sette søkelys på forlenget levetid, men også i hvilken grad medikamentell behandling kan lindre symptomer og gi god livskvalitet. Behandlingsstrategien bør derfor individualiseres med fokus på effekt, men også tolerabilitet. Dersom svulsten gir plagsomme symptomer og det derfor er ønskelig med rask tumorrespons, anbefales kombinasjonskjemoterapi gitt som infusjonsregimer over 2 døgn (FOLFOX/FOLFIRI) sammen med antistoff. FOLFOX/FOLFIRI består av kombinasjonen av fluorouracil, folinsyre sammen med: enten oksaliplatin (FOLFOX), eller irinotekan (FOLFIRI).

Ved liten sykdomsbyrde, og spesielt hos eldre og skrøpelige, kan man vurdere å starte med enkeltstoffbehandling i form av 5-FU/kapecitabin og da gjerne i kombinasjon med antistoff, for ev. senere å gi kombinasjonskjemoterapi.

Første og andrelinjes behandling²

Kombinasjonene 5-FU/oksaliplatin(FOLFOX) eller 5-FU/irinotekan(FOLFIRI) er førstevalg som kjemoterapi ved oppstart av behandling (1. linje). Disse to kombinasjonene har vist seg like effektive, og valg vurderes gjerne ut ifra forventet bivirkningsprofil og ev. komorbiditet. Nevropati, som oftest er av perifer sensorisk karakter, er dosebegrensende ved bruk av oksaliplatin, og oksaliplatin kan derfor være kontraindisert hos pasienter med kjent nevropati fra tidligere. Irinotekan gir større tendens til diare, noe som kan være utfordrende hos pasienter med kjent inflammatorisk tarmsykdom eller kort tarm syndrom.

I tillegg til kombinasjonskjemoterapi gis antistoff avhengig av molekylærpatologisk status. Hvis svulsten er RAS mutert gis bevacizumab, mens hvis det ikke foreligger slik mutasjon starter man med en EGFR hemmer (cetuximab, panitumumab)².

Objektiv vurdering av behandlingsrespons gjøres vanligvis hver 2. md. med CT av lunger, abdomen og bekken. I tillegg vurderes respons på tumormarkører (CEA, CA19-9) dersom disse er forhøyet ved oppstart av behandling².

Radiologisk benyttes de såkalte RECIST kriterier for å avgjøre hvorvidt behandlingen har stabilisert sykdommen, gitt respons eller om det foreligger progresjon⁷. Dersom CT viser stabil sykdom eller respons, og pasienten tåler behandlingen greit, fortsetter man med samme regime i ytterligere 2-4 md. før det legges inn en behandlingspause². I Norge gis vanligvis total behandlingspause, mens det i andre europeiske land er mer vanlig med mildere behandling i pausen, f.eks. kun 5-FU. Når CT etter hvert viser en viss progresjon starter man opp med samme regime dersom dette hadde effekt initialt, og mange pasienter kan være av og på en slik behandling i lang tid.

Onkologens rolle blir å «porsjonere ut» kjemoterapien på en best mulig måte i forhold til effekt og tolerabilitet (bivirkninger-livskvalitet). Ved progresjon bytter man til alternativt regimet med enten oksaliplatin eller irinotekan². 5-FU/kapecitabin kan hos enkelte pasienter gi hjertetoksisitet, og i slike tilfeller kan man bytte til S-1 (inneholder tegafur/gimeracil/oteracil²⁴) som gir mindre hjertetoksisitet og hånd-fot syndrom enn 5-FU/kapecitabin⁸.

Som nevnt er BRAF mutasjon ofte et dårlig prognostisk tegn⁹. Av og til velger man derfor å intensivere førstelinjebehandlingen i form av trippel kjemoterapi regime (5-FU, oksaliplatin, irinotekan), ev. i kombinasjon med bevacizumab. Pasienter med BRAF mutert svulst som har progrediert på kjemoterapi i første linje kan ha god effekt i 2. linje av kombinasjonsbehandling med BRAF hemmeren enkorafenib i kombinasjon med EGFR-hemmer9.

Behandling i 3. og senere linjer

Pasienter som ikke har fått EGFR hemmer tidligere og der det ikke foreligger RAS mutasjon i svulstvevet, kan i 3. linje få EGFR hemmer enten i kombinasjon med irinotekan eller som monoterapi². 

Av andre medikamenter var det for inntil nylig kun tyrosinkinase hemmeren regorafenib som var godkjent for bruk i 3. linje.² I 2017 ble den perorale kombinasjonen trifluridin/ tipiracil godkjent i Norge for bruk i 3. linje, og er i dag det naturlige valget og da i kombinasjon med bevacizumab^2,10. Ved påvist HER2-amplifisering og RAS villtype kan man vurdere ulike behandlinger rettet mot HER2, men dette er på nåværende tidspunkt kun i kliniske studier².

Dersom NTRK-genfusjon påvises har man mulighet for å gi NTRK hemmer, men slik genfusjon er svært sjelden ved kolorektalkreft².

Nylig har behandling med frukvintinib vist økt overlevelse ved 4.-5. linjes behandling ved metastatisk kolorektalkreft.^11,12 Fruzaqla▼ (Frukvintinib) er en selektiv tyrosinkinasehemmer av vaskulær endotelial vekstfaktorreseptor (VEGFR) 1, 2, og 3. Behandlingen ligger inne til vurdering i Ny metoder¹³.

For å lære mer om dataene bak godkjennelse av Fruzaqla (frukvintinib) kan du i dette opptaket se Dr. Med. Chiara Cremolini presentere resultater fra FRESCO-2 studien

Behandling av MSI svulster - Immunterapi

Om lag 5 % av alle metastatiske tarmkreftsvulster er mikrosatelittinstabile (MSI). Disse svulstene har vist å ha god effekt av sjekkpunkthemmere, og benyttes i 1. linjes behandling, ev. i 2. linje dersom kjemoterapi har vært gitt i 1. linje².

Oppsummering

I dag foreligger flere muligheter for medikamentell behandling av ikke-resektabel metastatisk kolorektalkreft, og behandlingen styres i stor grad av molekylærpatologisk analyse av svulstvevet. Målet for slik behandling er livsforlengelse, lindring av symptomer og økt livskvalitet. Den nye kreftstrategien har et mål om at flere pasienter skal få tilbud om deltakelse i kliniske studier, og dermed tilgang til nye lovende medikamenter.

---

Utvalgt produkt og sikkerhetsinformasjon Fruzaqla▼ (Frukvintinib)¹²

Indikasjon: Som monoterapi til behandling av voksne med metastaserende kolorektalkreft (mCRC) som tidligere er behandlet med tilgjengeligstandardbehandling, inkl. fluoropyrimidin-, oksaliplatin- og irinotekanbasert kjemoterapi, anti-VEGF- og anti-EGFR-legemidler, og som har hatt sykdomsprogresjon eller er intolerante mot behandling med enten trifluridin-tipiracil eller regorafenib.

Ønsker du mer informasjon om forskrivning av Fruzaqla, besøk hjemmesiden, eller felleskatalogen.no

Dosering: En kapsel på 5 mg hver dag de første 21 dagene, etterfulgt av 7 dager uten behandling. Gjenta dette under hver syklus på 28 dager.

Utvalgt sikkerhetsinformasjon: Bivirkninger: De vanligste bivirkningene er hypertensjon, anoreksi, proteinuri, PPES, hypotyreose, dysfoni, diaré, og asteni. De vanligste bivirkningene av grad ≥3 er hypertensjon og PPES.

De vanligste alvorlige bivirkningene er gastrointestinal blødning, pneumoni, hypertensjon og gastrointestinal perforasjon.

Hypertensjon: Hypertensjon, inkludert hypertensiv krise, er rapportert hos pasienter behandlet med frukvintinib. Pasientens blodtrykk måles før oppstart og overvåkes under behandling.

Blødninger: Blødninger er rapportert hos pasienter behandlet med frukvintinib, inkludert hendelser i mage-tarmkanalen. Alvorlige og noen ganger livstruende blødninger er rapportert hos pasienter etter behandling med frukvintinib.

Proteinuri: Hendelser med proteinuri har forekommet hos pasienter behandlet med frukvintinib. Proteinuri bør overvåkes før initiering og under behandling med frukvintinib i samsvar med standard medisinsk praksis.

Arterielle og venøse tromboemboliske hendelser: Det er ikke anbefalt å starte behandling med frukvintinib hos pasienter som har hatt tromboemboliske hendelser (inkludert dyp venetrombose og lungeemboli) i løpet av de siste 6 månedene, eller har hatt hjerneslag og/eller transitorisk iskemisk attakk i løpet av de siste 12 månedene.

Unormale leververdier: Unormale leververdier er observert, og leverfunskjon bør overvåkes under behandling.

Forskrivning¹³: Pakninger og priser: 1mg: 21 stk. (boks) 19935,50 5mg: 21 stk. (boks) 59633,30 Finansiering: H-Resept. Fruzaqla er til vurdering i nye metoder. Reseptgruppe C.

Referanser

1. Nasjonalt kvalitetsregister for tykk- og endetarmskreft, Årsrapport 2023, Tilgjengelig på https://www. kreftregisteret.no/Registrene/Kvalitetsregistrene/Tykk-ogendetarmskreftregisteret

2. Helsedirektoratet (2017-06-20T00:00). Nasjonalt handlingsprogram med retningslinjer for diagnostikk, behandling og oppfølging av kreft i tykktarm og endetarm [nettdokument]. Oslo: Helsedirektoratet (siste faglige endring 31. januar 2024, lest 31. mars 2025). Tilgjengelig fra https://www.helsedirektoratet.no/retningslinjer/kreft-i-tykktarm-og-endetarm-handlingsprogram.

3. Angelsen J-H et al. Population-based study on resection rates and survival in patients with colorectal liver metastasis in Norway. British Journal of Surgery Volume 104, Issue 5, April 2017, Pages 580-589, https://doi.org/10.1002/bjs.10457

4. Veen Torhild et al. Treatment-sequencing before and after index hepatectomy with either synchronous or metachronous colorectal liver metastasis: Comparison of recurrence risk, repeat hepatectomy and overall survival in a population-derived cohort. Eur J Surg Oncol. 2025 Feb;51(2):109540. doi: 10.1016/j. ejso.2024.109540. Epub 2024 Dec 9.

5. Sfakianaki M, Tzardi M, Tsantaki K, Koutoulaki C, Messaritakis I, Datseri G, Moustou E, Mavroudis D, Souglakos J. Evaluation of Microsatellite Instability Molecular Analysis versus Immuno-Histochemical Interpretation in Malignant Neoplasms with Different Localizations. Cancers (Basel). 2023 Jan 5;15(2):353. doi: 10.3390/cancers15020353. PMID: 36672302; PMCID: PMC9856558.

6. Gustavsson B, Carlsson G, Machover D, Petrelli N, Roth A, Schmoll HJ, Tveit KM, Gibson F. A review of the evolution of systemic chemotherapy in the management of colorectal cancer. Clin Colorectal Cancer. 2015 Mar;14(1):1-10. doi: 10.1016/j.clcc.2014.11.002. Epub 2014 Nov 15. PMID: 25579803.

7. E.A Eisenhauer et al, New response evaluation criteria in solid tumours:Revised RECIST guideline (version 1.1), EJC 4 5 ( 2 0 0 9 ) 2 2 8– 2 4 7,

8. Osterlund P.et al. Continuation of fluoropyrimidine treatment with S-1 after cardiotoxicity on capecitabine- or 5-fluorouracil-based therapy in patients with solid tumours: a multicenter retrospective observational cohort study. ESMO open. 2022 Jun;7(3):100427. doi: 10.1016/j.esmoop.2022.100427. Epub 2022 Mar 30.

9. Scott Kopetz et al. Encorafenib, Binimetinib, and Cetuximab in BRAF V600E-Mutated Colorectal Cancer. NEJM 2019 Oct 24;381(17):1632-1643. doi: 10.1056/NEJMoa1908075. Epub 2019 Sep 30

10. Gerald W Prager et al. Trifluridine-Tipiracil and Bevacizumab in Refractory Metastatic Colorectal Cancer. NEJM 2023 May 4;388(18):1657-1667. doi: 10.1056/NEJMoa2214963.

11. Arvind Dasari et al. Fruquintinib versus placebo in patients with refractory metastatic colorectal cancer (FRESCO-2): an international, multicentre, randomized, double-blind, phase 3 study. Lancet 2023 Jul 1;402(10395):41-53. doi: 10.1016/S0140-6736(23)00772-9. Epub 2023 Jun 15.

12. Fruzaqla, SPC, 18.07.24, tilgjengelig på legemiddelsok.no

13. Fruzaqla, FK-tekst, tilgjengelig på felleskatalogen.no

14. Fluorouracil Accord, SPC, 20.12.24, tilgjengelig på legemiddelsok.no

15. Kalsiumfolinat LumaCina, SPC, 15.11.24, tilgjengelig på legemiddelsok.no

16. Irinotecan Accord, SPC, 08.11.23, tilgjengelig på legemidddelsok.no

17. Capecitabin Accord, SPC, 06.12.21, tilgjengelig på legemiddelsok.no

18. Avastin, SPC, 16.12.22, tilgjengelig på legemiddelsok.no

19. Erbitux,SPC, 19.12.24, tilgjengelig på legemiddelsok.no

20. Vectibix, SPC, 05.07.22 tilgjengelig på legemiddelsok.no

21. Lonsurf, SPC, 26.07.23, tilgjengelig på legemiddelsok.no

22. Braftovi, SPC, 14.22.24, tilgjengelig på legemiddelsok.no

23. Oksaliplatin SUN, SPC, 28.05.18 tilgjengelig på legemiddelsok.no

24. Teysuno, SPC, 16.01.24, tilgjengelig på legemiddelsok.no

C-APROM/NO/FRZ/0026/14791 Utarbeidet april 2025